Главный герой игры — Айзек Кларк, унесший живым ноги с межпланетного космического корабля USG «Ишимура». События представленной части экшена развивается по прошествии трех лет после завершения действий первой, на весьма сильно заселенной космической станции, носящей название «Самотёк» (англ. Sprawl), расположение которой на Титане - спутнике Сатурна. Умственное расстройство, результатом которого стал артефакт, до сих пор существует и как и прежде влияет на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Все начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Невольно Кларк становится очевидцем ужаса, вершимого вирусом некроморфов, теперь все предстоит начинать заново…